» טקסט  » כתבי עת  » ספרים חדשים בנובמבר 2013       חזור

אודיסאה 21, כתב עת
מאת: אבנר אברהמי, עורך

ההוצאה: אודיסאה בגיליון "אודיסאה" 21 החדש – עשרה אנשי מדע ורוח מובילים עונים על השאלה, איזה ספר הם מצטערים שלא קראו מוקדם יותר בחייהם. פרופ' ז'וזה ברונר סוקר את ה-DSM-5, התנ"ך העדכני של הפסיכיאטריה האמריקאית, ומביע ספק ביחס לתוקף המדעי של הפרדיגמה הפסיכיאטרית העכשווית. ד"ר עידו עמית מספר על פענוח הדנ"א "האפל" ומתאר את תפקיד המתגים שנמצאים בו, השולטים על הפעלת הגנים המקודדים ועל כיבוים. ד"ר זוהר קומרגודסקי בוחן את תעלומת הקשר המופלא בין הפיזיקה למתמטיקה. ד"ר דב תמרי מצביע על הכשל העקרוני שהביא למלחמת יום הכיפורים, שעליו טרם דנו.

פרופ' בני מוריס פוגש את אורי אבנרי לעימות על שורשי הסכסוך הישראלי-פלסטיני, קרן ילין-מור מספרת על עתיד לא רחוק שבו תוכנות מחשב יסייעו לשופטים להכריע בפסקי דין, ד"ר רוני גרנות מחפשת את הבסיס הביולוגי המשותף לכל התרבויות המוזיקליות בעולם, קובי ניב טוען כי הגעגועים לשנות השישים בסדרה "מד-מן" הם בעצם כמיהה לסדר הגברי הלבן הישן שאבד; והבימאי דובר קוסאשווילי מציג תשע יצירות שהשפיעו על עבודתו הקולנועית.

לתוכן המלא של הגליון ולתקצירי המאמרים: גליון 21
לדף כתב העת בפייסבוק

מתוך הגליון, דר' עידו עמית | מתגים באפלה
דר' עידו עמית חבר סגל במחלקה לאימונולוגיה במכון ויצמן למדע, חוקר את הגנומיקה והאפיגנומיקה של המערכת החיסונית ואת השפעתן על מחלות תוך פיתוח כלים ייחודיים לחקר הגנום. את הדוקטורט עשה במכון ויצמן בחקר סרטן ואת הפוסט דוקטורט ב- Broad Institute בבוסטון.

פרויקט פענוח הגנום האנושי ורוב מאמצי המחקר שבאו אחריו התמקדו בעיקר באחוז וחצי בלבד מרצף הגנום, בגנים המקודדים. שאר החומר התורשתי נותר "אפל" וכונה בזלזול "ג'אנק דנ"א". היום מתברר שכלל לא מדובר בפסולת, אלא במערכת מתגים רגולטורית מתוחכמת שאחראית על הפעלת גנים וכיבוים בתזמון ובתיאום מופלאים. הופעת גידולים סרטניים ומחלות כמו סוכרת הם ביטוי להפרעה בתפקוד אותם מתגים, ופענוח דרך עבודתם תקרב אותנו אל הרפואה המותאמת אישית.

ריצוף הגנום האנושי הסתיים כידוע לפני יותר מעשור בציפייה לחיזוי מדויק של מחלות וגורמיהן. השאלה החשובה, מדוע כאשר רצף כל הגנום פרוש לפנינו קשה כל כך לצפות את הופעתן של מחלות מורכבות כמו סוכרת, יתר לחץ דם וכמובן סרטן, נותרה פתוחה. התעלומה התעבתה נוכח העובדה שאדם יכול ללקות בסרטן בעוד אחיו התאום, הנושא מטען גנטי דומה, נותר בריא. מהו אם כן מקור המחלות, ומה בעצם השיבוש שמחולל אותן?

מדענים רבים עוסקים היום בחקר התעלומה הזו, חלקם הגדול בחברות ביוטכנולוגיות, חלקם בפרויקט אמריקאי פדרלי עצום ממדים שבו מעורבים מאות חוקרים ברחבי העולם, חלקם עובד עצמאית. במכון ויצמן, למשל.

בשעתו, במהלך פרויקט פענוח הגנום, התמקד עיקר המחקר בגנים המקוֹדֶדים, שהתאפיינו במבנה מסודר וישים יותר לחקירה. גנים אלה, התברר, מהווים כאחוז וחצי בלבד מכלל חומר הדנ"א. רוב רובו של החומר התורשתי נותר "אפל", ייחסו לו חשיבות משנית והוא כונה "ג'אנק" בפי חלק מהחוקרים. בשנים האחרונות חל מפנה כשהתברר עד כמה חשובה תרומתם של האזורים האפלים הללו בדנ"א לעיצוב ולתפקוד הגוף, על כל תכונותיו ומחלותיו.

היום ברור שאזורים אלה מכילים, בין השאר, "מתגים" שאחראים להפעלת פעולת גנים ולסיומה בתזמון ובתיאום מושלמים, ואילולא הם שום אורגניזם לא היה מסוגל לחיות.

ייחודו של מחקר החומר האפל המתבצע היום על ידי הקבוצה הישראלית במכון ויצמן (בשותפות עם חוקרים אמריקאים ממכון Broad במסצ'וסטס) בכך שהוא לא רק מספק זיהוי של אותם מתגים רגולטוריים, אלא גם מציע שיטה לבחינת השפעתם על הביטוי החלבוני ועל הופעת מחלות.

כדי להבין במה מדובר יש להבהיר כמה מושגים. הדנ"א, החומר התורשתי (כשלושה מיליארד אותיות מסודרות ברצף ייחודי), נמצא בכל אחד מתאי גופנו ומורכב מארבעה בסיסים, שניתן לייצגם בארבע אותיות (T,C,G,A), והוא מכיל את רוב המידע ליצירתנו, משל היה "ספר החיים".

בעזרת תיעוש תהליך הריצוף (sequencing) זוהו וקוטלגו כל שלושה מיליארדי הבסיסים ונוצר אותו "ספר" שמכיל את כל האותיות שמהן מורכב גנום האדם, הישג שווה ערך לנחיתה על הירח, לדעת חלק גדול מהקהילה המדעית.

ההתחלה של החקר הגנומי הייתה איטית, ובהמשך חלו קפיצות מחקריות מטאוריות. כדי לסבר את האוזן בעניין קצב ההתקדמות של התחום ראוי להזכיר שתהליך ריצוף גנום האדם, בשנת 2000, נמשך עשר שנים, עלה מעל מיליארד דולר ונדרשו מאות מדענים לביצועו. כיום דורש אותו תהליך 48 שעות, כמה אלפי דולרים, והוא נעשה על ידי חוקר אחד במעבדה שלנו ברחובות. אין שום תחום מדעי שהתפתחותו מתקרבת לקצב התפתחות זה, מה שיוצר ציפיות גדולות בקהילה המדעית ליכולתו של התחום להשפיע על הרפואה העתידית.

בשעתו, בעת מחקר ריצוף הגנום, היה לחוקרים קל יחסית לאתר את הגנים המקודדים (אותם גנים שמתרגמים לחלבונים, או "המכונות התאיות") בעזרת אלגוריתמים מתוחכמים. הסיבה לכך הייתה (ועודנה) שאותם אזורים הם בעלי תבנית אבולוציונית מסודרת. תבנית זאת הכרחית לצורך תרגום הגן לחלבון (דרך "שליח" הרנ"א) ושימור תפקודו. אלא מה, 20 אלף הגנים מאכלסים כאמור רק אחוז וחצי מאותם שלושה מיליארד אותיות. הסברה אז הייתה, שבטיפול בקומץ הפרדנו בין המוץ לתבן, ככל שמדובר בקוד שממנו נוצרות כל תכונות האדם – מתבונה וגובה ועד הסיכוי לחלות במחלות.

בניסויים שנועדו למיפוי הגנים גורמי המחלות שנערכו באמצעות השוואת הרצף הגנומי בין קבוצת חולים לקבוצת ביקורת בריאה, נכונה לחוקרים הפתעה. הניסויים העלו ש-90 אחוז מאותן מוטציות שגורמות למחלות נמצאו באזורי הג'אנק דווקא, ונראה היה שהן למעשה נוטלות חלק לא פחות חשוב בקוד יצירת האדם, תכונותיו וסיכוייו לחלות במחלות, וזאת למרות שאותם אזורים כאמור אינם מייצרים חלבונים.

תוצאות מפתיעות אלה הובילו למרוץ להבנת האזורים הלא מקודדים בגנום, שהם הכול חוץ מג'אנק.

מהמחקר שלנו במכון ויצמן וממחקרים של אחרים עולה שבאזורים האפלים הללו מתחבאים שניים עד שלושה סוגי יחידות פונקציונליות לפחות: "מתגי בקרה" (ששולטים על ביטוי הגנים), רנ"א לא מקוֹדֶד, ואולי גם מצוי המפתח להבנת רגולציה אפיגנטית.

"בקרת הגנים" היא נושא מהותי במחקר הגנטי, והבנת "הקוד הרגולטורי" תביא לפריצת דרך במחקר וברפואה. פרדוקס אחד אולי מסביר זאת בצורה ברורה.

אף שיש בכל אחד מתאי גופנו גנום זהה (אותו סדר של אותיות), הרי שבכל תא ותא מתאי גופנו מתבטאים חלבונים אחרים בכמויות שונות. רבים מהם נמצאים בעמדות המתנה, מחכים לאות הפעלה כדי לבוא לידי ביטוי, אחרים פועלים במשך זמן קצוב וכבים.

כדוגמה אפשר לקחת את הגן "קריסטלין" (Crystallin) שיוצר את עדשת העין. קריסטלין הינו חלבון קשה ושקוף, ומובן שאינו מתבטא בתא שריר שזקוק לגמישות לפעולתו. במצב נורמלי ההפעלה של גן הקריסטלין, שעתוקו ויצירת החלבון שלו יהיו בעין בלבד ולא בשום מקום אחר בגוף. הביטוי של הגן הזה הוא תוצאה של בקרה מדויקת של מתג ששולט על יצירתו (מתג קריסטלין).

כך גם גנים ספציפיים המתבטאים בנוירונים במוח או בתאי הכבד. הללו מבצעים פעילויות שונות ומביאים לידי ביטוי חלבונים שונים לגמרי לתפקודם. הפלא הוא, שהתאים השונים הללו (זה שבמוח וזה שבכבד) מכילים את אותו רצף גנומי. מכאן המסקנה שלאזורים הבלתי מקוֹדֶדים יש חשיבות עליונה, שכן הם אלה ששולטים על ביטויי הגנים בזמן ובמרחב על ידי פעולתם כמתגים רגולטוריים והם קובעים לא רק את סוג התא, אלא גם, למשל, מתי הוא יתחיל לייצר ולהפריש הורמון מסוים ומתי יסיים את הפרשתו.

מה הם, אם כן, אותם מתגי בקרה? מדובר ברצף אותיות דנ"א סדור שמופיע לרוב כרצף בן ארבע עד שמונה אותיות - "מילים". אותן מילים שמרכיבות את מתגי הבקרה מזוהות על ידי חלבונים שמכונים "פקטורי שעתוק" (Transcription factors) שיודעים לזהות מילים ספציפיות (אוסף נוקלאוטידים בסדר מסוים), לגייס את מכונות השעתוק, ובעצם להפעיל ולכבות את הגנים שמשויכים להם. המתגים הביולוגיים הללו מתזמנים את כניסת הגנים לפעולה ואת הפסקת פעולתם והם נמצאים לרוב במצבורים של 20-50 יחידות ביקורת לכל גן, כשהקומבינטוריקה שלהם יוצרת את הביטוי הייחודי הנדרש, כמו במערכת הפעלה של מחשב.

דוגמה היפותטית לבקרה קומבינטורית כזו: הפעלת מתגים 1,7,19 ו-30 תגרום לביטוי של מאה יחידות קריסטלין בתאי עדשה מהיום השמיני עד העשירי בהתפתחות העוברית, בעוד מתגים 14,34,37 יגרמו לביטוי 50 יחידות, כאשר יש פציעה בעדשה.

המחשת חשיבותם של "פקטורי השעתוק": בחצי ממחלות הסרטן, מכל הסוגים, ישנה מוטציה של פקטור השעתוק המכונה p53. במקור, פקטור זה מתפקד בזיהוי תקלה כלשהי ביציבות הגנום שמעיד על פוטנציאל למצב טרום-סרטני. כדי למנוע מחלה, בחלק מהמקרים, ה-53p יביא לידי ביטוי אוסף גנים שיגרמו לתא להתאבד. כשב-p53 קיימת מוטציה, הוא אינו מזהה את הגנים של ההתאבדות, והתא הטרום-סרטני ממשיך להתחלק ללא שליטה עד להפיכתו לממאיר.

למטרת פיצוח הקוד של האזורים הלא מקוֹדֶדים פיתחנו טכנולוגיות מתקדמות של ריצוף, אוטומציה ואנליזות של מאגרי מידע גדולים (big data) במטרה לפצח את תפקידם. וכך, בעזרת המערכת הייחודית הזאת, מצאנו שחלק גדול מאותו רצף לא מקודד מכיל מאות אלפי אזורים חדשים של בקרת גנים (מתגי הפעלה, כיבוי ועמעום), ומצאנו קצה חוט להבנה איך הם עובדים ואילו גנים הם מדליקים ומכבים. ידע זה מקדם אותנו לעבר פענוח ה"קוד הרגולטורי", שהוא במובן מסוים "הגביע הקדוש" של המחקר הגנומי.

במקביל, התחלנו למצוא סדר באותו קוד רגולטורי, ובמילים אחרות, את דבר קיומה של היררכיה באופן פעולת מתגי הבקרה, המאפשרת היווצרות תאים ספציפיים (נוירון או כבד למשל) בתהליך הדרגתי על פי ההיררכיה הזאת.

מצאנו ש"פקטורי שעתוק" מיוחדים, המכונים "חלוצים", מפעילים מתגי בקרה באופן שקובע את הזהות הכללית של התא (שריר, כבד, עצב, לבלב) ואת זהותו האפיגנטית. הזהות האפיגנטית של התא היא מידע רגולטורי שאינו מקודד ברצף הדנ"א ומאפשר לייצב את התוכנית הרגולטורית התאית.

לאחר מכן מצאנו פקטורי שעתוק נוספים שנעזרים במידע האפיגנטי של החלוצים וקובעים איזה תת סוג של תא ייווצר. האם למשל יהיה זה תא "אלפא" או "בטא" בלבלב. בהמשך, מצאנו, מופעלים פקטורי שעתוק נוספים שמגדירים את התגובה הייחודיות של התא לסביבה. לדוגמה: הפרשת אינסולין מתא בטא בתגובה לארוחה.

השיטה החדשה למיפוי "תוכנית הבקרה הגנטית" פותחת אפיקים חדשים למדידת תהליכים ביולוגיים ולהבנתם והיא אמורה לסייע בעתיד להבנת שיבושים במתגי הבקרה שמתבטאים במחלות. הממצאים הללו צפויים לשפוך אור לא רק על אופן השפעת בקרת הגנים על הופעת המחלות, אלא גם על הדקדוק הפנימי של השפה הגנטית, בדרך להבנת הספר השלם של גוף האדם.

לפעילות מערכת הבקרה השפעה ישירה על מחלות רבות, והבנתה עשויה להביא לידי יצירת תרופות חדשות. כשנפענח את עקרונות פעולת המתגים נבין מה יוצר הבדל בין מתגי אדם א' למתגי אדם ב' ואיך עשוי הדבר לנבא את סיכוייו לחלות, או להיות בעל תכונות ייחודיות, כמו גובה, משקל, רגישות לתרופות ועוד. כאן ניתן אולי לרדת לעומקה של הגמישות האבולוציונית ולחקר תפקידם של מתגי הבקרה בתהליך העתיק הזה.

לפני עשרת אלפים עד חמשת אלפים שנה החל האדם לביית בקר. כתוצאה מכך נוצרה למין האנושי זמינות אנרגטית שמקורה בחלב. האנרגיה האצורה בחלב, יש לדעת, אינה ניתנת לניצול לאחר תקופת הינקות בכל היונקים. כשהחלו לחלוב פרות ועיזים הייתה לשתיית החלב תועלת אנרגטית מועטה בלבד לאדם, ואף תופעות לוואי.

אז מה בעצם קרה? איך זמינות החלב יצרה תגובת שרשרת שמאפשרת לנו לנצל חלב? מה שהתגלה - שאנזים הלקטאז עצמו, המפרק את סוכר החלב, לא השתנה. מה שהשתנה זה המתג של אנזים הלקטאז שאפשר את הפעלת גן הלקטאז שהיה כבוי וכתוצאה מכך לעכל חלב מעבר לגיל הינקות.

כעת נוצר יתרון הישרדותי לאנשים שמתג הלקטאז החדש היה קיים אצלם, מה שגרם להתפשטותם באוכלוסייה מגדלת הבקר. כיוון שהאדם התחיל לביית בקר במקומות שונים בעולם, נוצר מצב שבצורה בלתי תלויה באזורים שונים על פני כדור הארץ (שבהם החלו לגדל בקר) נוצרו מוטציות שונות במתגים שונים ששלטו על ייצור אנזים הלקטאז, מה שיצר מפה טופוגרפית של שיבושים במתגים, וכיום ניתן למקם קבוצות אוכלוסייה ולשייכן למקומות גיאוגרפיים, כמו ב GPS, על פי איתור המוטציות במתגים הללו שקשורים לביטוי אותו גן הלקטאז (וגנים אחרים).

תגלית מפתיעה נוספת הייתה, שבעצם אזור הג'אנק אינו מכיל רק מתגים, אלא גם אלפי גנים של רנ"א שלא מקוֹדֶדים לחלבון. מולקולות הרנ"א לא רק משמשות כשליח ליצירת חלבון, אלא הן פעילות בפני עצמן. כיצד מתבטאת אותה פעילות? לשם הדגמה ניקח את הגן הידוע (זה כשלושים שנה בערך) Xist, שהוא רנ"א לא מקוֹדֶד. כידוע, לנקבות יש שני כרומוזומי X במטען הגנטי (לגברים יש כרומוזום X וכרומוזום Y), ואם שני הכרומוזומים הללו היו פעילים בעת ובעונה אחת ומבטאים את הגנים שלהם סימולטנית, לאורגניזם הנקבי היה ביטוי כפול מכל גן שנמצא על כרומוזומי ה-X. מצב זה אינו תקין, בייחוד שכרומוזום X גדול יחסית וממוקמים עליו גנים רבים. כשהוא מתרחש האורגניזם מת.

מניסיון מחקרי ידוע שהמוות, אם מתקיימת אותה הכפלת ביטוי גני של כרומוזום שלם, מתרחש בדרך כלל עוד בשלב העוברי של חיי האורגניזם (יוצא מכלל זה, כשההכפלה מתרחשת בכרומוזום האוטוזומלי - כרומוזום שאינו כרומוזום מין - הקטן ביותר, מס' 21. אז נוצר עובר חי, אך בעל לקות המכונה "תסמונת דאון").

במילים אחרות, ככל שמדובר בגוף האדם, כמות הביטוי של הגנים חשובה, ובעיות בקרה (הפחתה-הוספה) גורמות למחלות. רוב ביטויי הסרטן הם בעצם תוצאה של איבוד אותה בקרת ביטוי גנים, ומכאן חשיבותה של כמות ביטוי הגנים המדויקת בזמן ובמרחב.

כיצד, אם כן, נפתרת בעיית הכרומוזום הכפול אצל נשים? הפתרון נמצא במנגנון בלתי צפוי לחלוטין. ביטוי רנדומלי של גן אחד בלבד, Xist שנמצא על כרומוזום x עצמו גורם להשתקת כל כרומוזום ה-x שמבטא אותו. להפתעתנו התברר ש-Xist הינו רנ"א לא מקודד שבצורת הרנ"א הוא מגייס קומפלקסים חלבוניים (או מכונות חלבוניות), שגורמים למודיפיקציות (שינויים לא רצפיים בגנום) אפגנטיות בזנבות ההיסטונים - אותן תבניות חלבוניות שעליהן מלופפים סלילי הדנ"א. כשזה מתרחש, הכרומוזום מתכווץ ופעילותו נכבית, מה שגורם לאיזון בביטוי (כעת יש רק כרומוזום x אחד פעיל בנקבות). למדנו מכאן שביכולתו של רנ"א לא מקוֹדֶד אחד לשלוט בביטוי של אלפיים גנים מקודדים הנמצאים על כרומוזום x.

אם ביכולתו של רנ"א לא מקוֹדֶד אחד לשלוט בביטוי של אלפיים גנים מקוֹדֶדים, הנמצאים על כרומוזום x, מכאן יכול רק הדמיון להוביל אותנו לעושר המידע והפוטנציאל הרפואי שנמצא באלפי יחידות הרנ"א הלא מקוֹדֶדים שמצאנו באותם אזורי ג'אנק.

בשנים האחרונות חלה אמנם התקדמות עצומה בתחום הריצוף ברמה הניסויית (ואף בניסויים קדם-קליניים בחולים), אבל הדרך ליישום "הרפואה האישית" לכל חולה עדיין ארוכה יחסית, ומוערכת בכעשור.

עם זאת, ההתקדמות אל עבר פענוח הקוד הרגולטורי מתרחשת בקפיצות, ובסופו של דבר, סביר להניח, הוא יפוצח. במצב עתידי זה, שבו תפוצח רגולציית בקרת הגנים ותושג שליטה במוטציות שגורמות מחלות בגנים עצמם, יתאפשרו יישומים מרחיקי לכת בנושא האבחון הרפואי, וכמובן באותה "רפואה מותאמת אישית" מדוברת. לא עוד כימותרפיה שנזקיה הנלווים חזקים לעתים מתועלתה, אלא תרופות מדויקות המותאמות לכל חולה ולמחלתו האישית.

© כל הזכויות שמורות להוצאה לאור

אודיסאה 21, כתב עת - אבנר אברהמי, עורך